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Investigation
Antibiotic Resistance
Research Lines
Content with Investigacion .
Resistencia a Antibióticos
Nuestro objetivo general es aportar conocimiento precoz sobre cualquier mecanismo de resistencia a antibióticos emergente en nuestro país. Dicho aporte de conocimiento se fundamenta en unos objetivos transversales clave:
1) La capacidad de adaptar la investigación a los problemas de resistencia emergentes
2) La promoción de estudios de investigación cooperativos y multidisciplinares con diferentes centros españoles y extranjeros
3) La transferencia ágil de los resultados de la investigación a la práctica clínica del Sistema Nacional de Salud
4) El fomento de la interrelación de la investigación con la referencia, la asesoría, la formación y la divulgación.
Nuestros principales objetivos científicos son la caracterización de las bases moleculares de la resistencia a antibióticos en bacterias patógenas, el estudio de la epidemiología molecular y la estructura poblacional de las bacterias resistentes, la caracterización de los elementos genéticos móviles que portan los genes de resistencia, y el desarrollo de técnicas diagnósticas y alternativas terapéuticas frente a bacterias con resistencia extensa, basado en nuevas tecnologías como la secuenciación de genomas bacterianos. La investigación en las vías de diseminación de enterobacterias, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa productores de carbapenemasas es uno de nuestros objetivos prioritarios.
Algunas iniciativas en las que participamos son la red europea de vigilancia de la resistencia a antibióticos (EARS-Net), el sistema de la OMS desarrollado para apoyar el plan de acción mundial sobre la resistencia a los antimicrobianos (GLASS), la red española de investigación en patología infecciosa (REIPI), el Plan nacional contra la resistencia a antibióticos (PRAN), el Comité Coordinador de la red de laboratorios para la vigilancia de microorganismos resistentes, y la coordinación nacional de los proyectos CARBA-ES-2019 (nacional) y CCRE-survey (ECDC).
Líneas de investigación
- Detección y caracterización de mecanismos de resistencia a antibióticos emergentes, sobre todo a antibióticos de última línea como los antibióticos carbapenémicos y la colistina.
- Caracterización y trazabilidad interregional, mediante el análisis de secuencias de genomas completos (WGS), de clones de alto riesgo con múltiple resistencia a antibióticos, y de plásmidos epidémicos portadores de genes de resistencia.
- Identificación mediante recursos bio-informáticos de posibles dianas para el desarrollo de nuevos productos o moléculas relacionadas con el control de la resistencia a antibióticos (vacunas, pruebas diagnósticas, atenuantes de virulencia y otros).
- Análisis de las tendencias evolutivas de la resistencia a antibióticos en patógenos bacterianos productores de bacteriemia; European Antimicrobial Resistance Surveillance Net (EARS-Net) del ECDC y Global Antimicrobial Resistance Surveillance System (GLASS) de la OMS.
- Análisis del microbioma y resistoma del tracto gastrointestinal humano y su relación con la colonización por bacterias multi-resistentes y desarrollo de infecciones (metagenómica).
Investigación en infecciones multirresistentes
La emergencia y diseminación global de cepas bacterianas de diferentes especies con resistencia a distintas clases de antibióticos (cepas multirresistentes) supone una amenaza para la eficacia del tratamiento antibiótico. El Antibiotic Resistance Global Report publicado por la Organización Mundial de la Salud en 2014 destacó altas tasas de resistencia en varias especies de bacterias patógenas en cada una de las seis regiones incluidas en el estudio (WHO; 2014). Las infecciones causadas por bacterias resistentes están asociadas a una mortalidad significativa, produciendo más de 700.000 muertes al año, y se estima que esta cifra llegará a 10 millones de muertes anuales en 2050, si no cambia la tendencia actual (Antimicrobial Resistance Rev; 2015). En 2017, la Organización Mundial de la Salud identificó las especies bacterianas frente a las que deberían implementarse nuevas medidas de tratamiento y prevención (WHO 2017). En este informe se clasificaron las especies Gram negativas multirresistentes.
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae con la prioridad más alta (Priority 1: Critical). Las tasas de resistencia a los antimicrobianos de primera línea de estas bacterias Gram-negativas multirresistentes se han incrementado a nivel global durante la última década, complicando significativamente el manejo clínico de las infecciones producidas por estos microorganismos. En este contexto, nuestro grupo está desarrollando las siguientes líneas de investigación:
1. Desarrollo de vacunas para infecciones multirresistentes
Esta línea de investigación tiene como objetivo del desarrollo preclínico de vacunas profilácticas y anticuerpos monoclonales terapéuticos para infecciones producidas por bacterias Gram negativas multirresistentes de difícil manejo clínico debido a la resistencia antimicrobiana. La investigación realizada en esta línea tiene como objetivo identificar y caracterizar antígenos de las bacterias multirresistentes (Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa) que sirvan para el desarrollo de anticuerpos monoclonales y vacunas a través de estudios epidemiológicos, genómicos y proteómicos.
2. Caracterización de tratamientos novedosos para infecciones multirresistentes
Esta línea de investigación tiene como objetivo identificar y caracterizar nuevos tratamientos basados en moléculas novedosas y/o combinaciones de antibióticos existentes para infecciones producidas por bacterias Gram negativas multirresistentes. También se emplean técnicas moleculares y "omicas" para la identificación de nuevas dianas para el desarrollo de antibióticos novedosas.
3. Desarrollo de vacunas frente a SARS-CoV-2
Debido la situación producida por la propagación del SARS-CoV-2 urge la realización de estudios que tienen como objetvo el desarrollo de vacunas profilácticas. Nuestro grupo lidera el desarrollo de un prototipo de vacuna basado en ADN plasmídico que expresa antígenos de SARS-CoV-2 y la caracterización de la respuesta inmune inducida por esta vacuna en un modelo murino de inmunización.
Caracterización molecular de los estafilococcus
El Laboratorio de Referencia e investigación en Infecciones Relacionadas con la Asistencia Sanitaria dispone de un Programa de Vigilancia de Staphylococcus aureus y Estafilococos coagulasa negativa y de la siguiente cartera de servicios:
Estafilococos coagulasa negativa
Identificación:
Por secuencia del gen 16S del ARN ribosómico
Por secuencia del gen rpoB
Por secuencia del gen tuf
Marcadores moleculares
Perfil por PFGE
SSC
mec
MLST
Detección de genes
Genes mec
Genes de resistencia
Mecanismos de resistencia al linezolid
Dominio V del gen 23S ARNr
Gen rplC (riboproteína L3)
Gen rplD (riboproteína L4)
Gen rplV (riboproteína L22)
Staphylococcus aureus
Identificación:
PCR del gen Sau
Por secuencia del gen 16S del ARN ribosómico
Por secuencia del gen rpoB
Por secuencia del gen tuf
Marcadores moleculares
PFGE
MLST
SSC
mec
Spa-tipo
Detección de genes
Genes mec
Gen PVL
Toxinas exfoliativas (SST)
Toxina del Shock Tóxico (TSST)
Research projects
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- Título: Desvelando la genómica de las bacterias anaerobias procedentes de bacteriemias
Referencia Proyecto: PID202-1127477OB-I00-MPY 302/22.
Entidad financiador: Agencia Estatal de Investigación.
Fechas de ejecución: 2023-2026
Financiación 108.900 €.
Investigadora principal: Sylvia Valdezate
- Título: Plataformas MALDI-TOF/CMI SENSITITRETM Personal Técnico Apoyo
Referencia: PTA2019-016623-I.
Entidad Financiadora: Agencia Estatal de Investigación.
Fechas ejecución 12/2020-11/2023
Investigadora principal: Sylvia Valdezate
- Título: Elementos genéticos móviles protagonistas en la evolución de los serotipos pandémicos M1 y M89 de Streptococcus pyogenes en el síndrome del shock tóxico y otras infecciones invasivas
Referencia: (MPY 377/18).
Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III. Agencia Estatal de Investigación en Salud Intramural (AESI).
Fechas de ejecución: 11/2018-12/2022.
Financiación: 40.000 €.
Investigadoras principales: Pilar Villalón. Co-IP Sylvia Valdezate.
- Título: Plataformas genéticas y su influencia en la resistencia a co-trimoxazol, macrólidos y tetraciclina en Nocardia spp.
Referencia: MPY 1278/15
Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III. Agencia Estatal de Investigación en Salud Intramural (AESI).
Fechas de ejecución: 2015-2017.
Financiación: 88.141,8 €.
Investigadora principal: Sylvia Valdezate
- Título: Filogenia y caracterización de mecanismos moleculares de resistencia en Nocardia spp.
Referencia: MPY 1446/11
Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III. Fondo de Investigación Sanitaria (AES). ()
Fechas de ejecución: 04/2012-10/2015
Financiación: 115.457 €.
Investigadora principal: Sylvia Valdezate.
- Título: Iberian network of laboratories of biological alert. Accreditation of methods for detection highly pathogenic agents (IB-BIOALERTNET).
Entidad financiadora: COMISIÓN EUROPEA HOME/2012/ISEC/AG/CBRN/4000003810. (Instituto de Salud Carlos III (VISAVET, IVIA, INSA, INIAV))
Referencia: SAFI 1132/13-7.
Fecha de ejecución: 2013-2015.
Financiación: 699.175 €.
Tipo de participación: Miembro del equipo investigador.
- Título: EQUATOX Project Establishment of Quality Assurances for theDetection of Biological Toxins of potential Bioterrorism risk.
Entidad financiadora y convocatoria: Seven Framework Programme for Research FP7-SECURITY. (Robert Koch-Institut Berlin Alemania).
Referencia: SEC-2011.5.4-1.
Fechas de ejecución: 2012-2014.
Publications
Toll-like receptor signaling-deficient cells enhance antitumor activity of cell-based immunotherapy by increasing tumor homing
A. Morales-Molina, M.A. Rodríguez-Milla, S,. Gambera, T. Cejalvo, B. de Andrés M.L. Gaspar, J. Garcia-Castro. Cancer Res Commun 2023 Mar 1;3(3):347-360. eCollection 2023 Mar
PUBMED DOIImmune stress suppresses innate immune signaling in preleukemic precursor B-cells to provoke leukemia in predisposed mice
Isidro-Hernández M, Casado-García A, Oak N, Alemán-Arteaga S, Ruiz-Corzo B, Martínez-Cano J, Mayado A, G. Sánchez E, Blanco O, Gaspar ML, Orfao A, Alonso-López D, De las Rivas J, Riesco S, Prieto-Matos P, González-Murilo A, García Criado FJ, García Cenador MB, Ramírez-Orellana M, De Andrés B, Vicente-Dueñas C, Cobaleda C, Nichols KE, Sánchez-García I. Nat Commun 2023 Aug 24;14(1):5159.
PUBMED DOIRole of Toll-like receptor 4 in intravascular hemolisis-mediated injury
Vázquez-Carballo C, Herencia C, Guerrero-Hue M, García-Caballero C, Rayego-Mateos S, Morgado-Pascual JL, Opazo-Rios L, González-Guerrero C, Vallejo-Mudarra M, Cortegano I, Gaspar ML, de Andrés B, Egido J, Moreno JA. J Pathol. 2022 Nov; 258(3): 236–249.
PUBMED DOIAge-dependent nasal immune responses in non-hospitalized bronchiolitis children
Cortegano I, Rodríguez M, Hernángómez S, Arrabal A, Garcia-Vao C, Rodríguez J, Sandra Fernández S, Díaz J, de la Rosa B, Solís B, Arribas C, Garrido F, Zaballos A, Roa S, López V, Gaspar ML, de Andrés B. Front Immunol 2022 Dec 6:13:1011607.
PUBMED DOIToll-like receptors in acute kidney injury
Vázquez-Carballo C, Guerrero-Hue M, García Caballero C, Rayego-Mateos S, Opazo-Rios L, Morgado-Pascual JL, Herencia-Bellido C, Vallejo-Mudarra M, Cortegano I, Gaspar ML, de Andrés B, Egido J, Moreno-Gutiérrez JA. Int J Mol Sci. 2021 Jan; 22(2): 816.
PUBMED DOIThe TLR4-MyD88 Signaling Regulates Lung Monocyte Differentiation Pathways in Response to Streptococcus pneumoniae
Sánchez-Tarjuelo R, Cortegano I, Manosalva J, Rodríguez M, Ruiz C, Alía M, Prado MC, Cano EM, Ferrándiz MJ, de la Campa A, Gaspar ML, de Andrés B. Front Immunol 2020 Sep 16:11:2120.
PUBMED DOINrf2 plays a protective role against intravascular hemolysis-mediated acute kidney injury.
Rubio-Navarro A, Vázquez-Carballo C, Guerrero-Hue M, García-Caballero C, Herencia C, Gutierrez E, Yuste C, Sevillano A, Praga M, Egea J, Cannata P, Cortegano I, de Andrés B, Gaspar ML, Cadenas S, Michalska P, León R, Ortiz, A, Egido J, Moreno JA. Front Pharmacol. 2019; 10: 740.
PUBMED DOIPodocytes as new cellular targets of hemoglobin toxicity in massive intravascular hemolysis.
Rubio-Navarro A, Sanchez-Niño MD, Guerrero-Hue M, García-Caballero C, Gutiérrez E, Yuste C, Sevillano A, Praga M, Egea J, Román E, Cannata P, Ortega R, Cortegano I, de Andrés B, Gaspar ML, Cadenas S, Ortiz A, Egido J, Moreno JA. Podocytes as new cellular targets of hemoglobin toxicity in massive intravascular hemolysis. 2018. J.Pathol. 244(3):296-310.
PUBMED DOISpatially-restricted JAG1-Notch signaling in the human thymus provides permissive microenvironments for dendritic cell development.
Martín Gayo, E., González-García, S., García-León, M., Murcia-Ceballos, A., Alcain, J., García-Peydró, M., Allende, L., de Andrés, B., Gaspar, ML. and Toribio, ML. J.Exp.Med. (2017) 214:3361-3379
PUBMED DOIThe formation of titan cells in Cryptococcus neoformans depends on the mouse strain and correlates with induction of Th2-type responses
García-Barbazán, I., Trevijano-Contador, N., Rueda, C., de Andrés, B., Pérez-Tavárez, R., Herrero-Fernández, I., Gaspar ML., and Zaragoza, O. Cellular Microbiology (2015) 18:111-124
PUBMED DOIContent with Investigacion .
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Mónica Valiente Novillo
Técnico de laboratorio. Convocatoria empleo juvenial (PEJ-2021-TL_BMD-21100)
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Noelia Castrillo Garrido
Técnico de Laboratorio. Contratada de Proyecto PID2021-127477OB-I00 (AEI)
ORCID code: 0000-0003-1676-9693
List of staff
Additional Information
Our general objective is to provide early knowledge about any emerging antibiotic resistance mechanism in our country. This contribution of knowledge is based on transversal objectives that we consider key, such as 1) the ability to adapt research to emerging resistance problems, 2) the promotion of cooperative and multidisciplinary research studies working in networks with different Spanish and foreign centers, 3) the transfer of research results in an agile way to the clinical practice of the national health system, and 4) the promotion of the interrelation of research with reference, advice, training and dissemination seeking the empowerment of all.
More specifically, our main scientific objectives are the characterization of the molecular bases of antibiotic resistance in pathogenic bacteria, the study of the molecular epidemiology and population structure of resistant bacteria, the characterization of the mobile genetic elements that carry resistance genes, and the development of diagnostic techniques and therapeutic alternatives against bacteria with extensive resistance to antibiotics. In this sense, research into the dissemination pathways of Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii and carbapenemase-producing Pseudomonas aeruginosa (as a paradigm of extensive resistance and pan-resistance) is one of our current priority objectives.
Our general objective is to provide early knowledge about any emerging antibiotic resistance mechanism in our country. This contribution of knowledge is based on transversal objectives that we consider key, such as 1) the ability to adapt research to emerging resistance problems, 2) the promotion of cooperative and multidisciplinary research studies working in networks with different Spanish and foreign centers, 3) the transfer of research results in an agile way to the clinical practice of the national health system, and 4) the promotion of the interrelation of research with reference, advice, training and dissemination seeking the empowerment of all.
More specifically, our main scientific objectives are the characterization of the molecular bases of antibiotic resistance in pathogenic bacteria, the study of the molecular epidemiology and population structure of resistant bacteria, the characterization of the mobile genetic elements that carry resistance genes, and the development of diagnostic techniques and therapeutic alternatives against bacteria with extensive resistance to antibiotics. In this sense, research into the dissemination pathways of Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii and carbapenemase-producing Pseudomonas aeruginosa (as a paradigm of extensive resistance and pan-resistance) is one of our current priority objectives.