• Estudio taxonómico.
• Estudio de la sensibilidad fenotípica a nuevos fármacos antituberculosos.
• Análisis de las bases moleculares de la resistencia a fármacos antituberculosos.
• Epidemiología molecular de la tuberculosis.
• Desarrollo de nuevos métodos de identificación y detección de resistencias en micobacterias.

​La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa, provocada por un grupo de micobacterias incluidas en el grupo Mycobacterium tuberculosis complex, que puede afectar tanto al hombre como a los animales. Se caracteriza por la formación de tubérculos o nódulos en los tejidos infectados. Su trasmisión es por vía aérea, pero puede afectar a diferentes órganos del cuerpo.
La TB fue declarada emergencia sanitaria mundial por la Asamblea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 1991 y continúa siendo una de las enfermedades infecciosas con mayor incidencia y tasa de mortalidad. Un tercio de la población mundial está infectada, constituyendo el reservorio de la enfermedad. En el año 2019 se estimó que 10 millones de personas contrajeron la enfermedad con 1,2 millones de fallecimientos. En España, el Plan Nacional para la Prevención y Control de la TB fue aprobado en 2019. Recoge los desafíos actuales que giran en torno a la detección precoz de la enfermedad, la realización de estudios de sensibilidad a todas las cepas aisladas, la mejora en el cumplimiento del tratamiento, la realización de estudios de contactos y la aplicación de marcadores epidemiológicos para la detección de brotes.
La aparición de cepas resistentes representa una amenaza para los planes de control y erradicación propuestos por la OMS. La TB multirresistente (MDR) causada por cepas resistentes al menos a Isoniacida y Rifampicina (los fármacos más activos frente a M. tuberculosis complex), requieren para su tratamiento drogas alternativas menos eficaces y peor toleradas, implicando regímenes terapéuticos más prolongados, aumentando la toxicidad y reduciendo las probabilidades de curación. En 2019 se estimó que más de medio millón de personas desarrollaron una TB causada por cepas MDR-TB. La OMS los términos pre-XDR para la TB pre-extemadamente resistente (causada por cepas MDR-TB que además son resistentes a Quinolonas), y XDR (cepas MDR-TB que son resistentes a cualquier Quinolona y al menos a Linezolid o Bedaquilina). Estas cepas producen una TB de muy difícil tratamiento, con escasa probabilidad de curación y terapias muy costosas que agravan el problema de la TB.
Las micobacterias no tuberculosas (MNT) son bacterias ubicuas que se encuentran en el medio ambiente siendo éste su reservorio y la fuente de infección. Taxonómicamente las MNT forman un grupo de especial complejidad por el gran número de especies y por la diversidad biológica entre ellas, que se traduce en una elevada heterogeneidad intraespecífica tanto fenotípica como genotípica, lo que hace que por economía, rentabilidad y organización el Centro Europeo de Control de Enfermedades (ECDC) recomiende la centralización de las labores de identificación y estudios de sensibilidad en laboratorios con un alto grado de especialización y que dispongan de las medidas de bioseguridad adecuadas para el manejo de estas cepas.
El número de casos causado por estas micobacterias, ha sufrido un aumento muy importante en la última década, al utilizar medios de cultivo mejor diseñados para su aislamiento, al uso de técnicas quirúrgicas más agresivas que favorecen la infección por bacterias oportunistas, la utilización de fármacos inmunosupresores, la mayor supervivencia de los pacientes con inmunodeficiencias y, sobre todo a la aparición del VIH.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

1.    Epidemiología de la tuberculosis

El conocimiento de la epidemiología y la tasa de resistencia a los diferentes fármacos empleados en el tratamiento de la Tuberculosis es esencial para un manejo adecuado de los pacientes y una estrategia de detección y diagnóstico apropiada.

2.    Estudio de la susceptibilidad frente a nuevos compuestos con actividad frente al complejo tuberculoso

La aparición de cepas multirresistentes (MDR) y extremadamente resistentes (XDR) amenaza los esfuerzos de los planes de control de la TB. Desde la industria farmacéutica se está haciendo un esfuerzo para la búsqueda de nuevos compuestos con actividad antituberculosa. Nuestro grupo ensaya dichos compuestos frente a las especies del complejo tuberculoso, incluyendo cepas con diferentes perfiles de resistencia.

3.    Desarrollo de nuevos métodos diagnósticos

Tanto el diagnóstico temprano como la detección de resistencias resultan cruciales para la instauración de un tratamiento personalizado y para evitar la transmisión de cepas resistentes. Dado el lento ritmo de crecimiento de las micobacterias resulta indispensable el diseño de nuevas herramientas moleculares que acorten el tiempo de diagnóstico.

4.    Estudio de biomarcadores genéticos asociados a infección tuberculosa latente

Mycobacterium tuberculosis causa una forma activa de enfermedad, Tuberculosis (TB), y una forma asintomática, infección tuberculosa latente (ITBL). Más de 1/4 de la población mundial puede tener ITBL, constituyendo el reservorio de la enfermedad. La estrategia de control de la ITBL está limitada por dos factores: i) la falta de pruebas diagnósticas con capacidad de predecir el desarrollo a TB activa lo que obliga a administrar tratamientos innecesarios y tóxicos para prevenir un número reducido de casos, y ii) la larga duración y toxicidad de las pautas de tratamiento unida a una baja adherencia lo que conlleva un riesgo de aparición de resistencias.
Nuestro grupo trata de identificar biomarcadores genéticos asociados al riesgo de progresión de la ITBL que permitan un tratamiento dirigido a aquellos individuos con mayor riesgo evitando todos los aspectos mencionados. Para ellos colabora con la Unidad de Infección Viral e Inmunidad cuyo grupo posee una amplia experiencia en este tipo de estudios.

5.    Estudio taxonómico de las especies de micobacterias no tuberculosas (MNT)

En los últimos años, y como consecuencia del desarrollo de las técnicas moleculares, el número de especies de MNT ha aumentado considerablemente. Se sabe que el significado clínico de las MNT viene determinado por la especie. Constituyen un verdadero reto clínico ya que requieren tratamientos prolongados y las tasas de curación son sub-óptimas. Por todo ello, nuestro grupo trabaja en la identificación de nuevas especies de MNT y actualmente, dado los avances realizados en la espectrometría de masas MALDI-TOF y el elevado número de especies MNT disponibles en nuestro cepario, en la ampliación de los paneles de referencia de identificación de dichas especies.

6.    Estudio de la susceptibilidad frente a nuevos compuestos con actividad frente a MNT

Todas las MNT de forma natural presentan un alto grado de resistencia a los fármacos utilizados en el tratamiento de la TB. Para el tratamiento de estas enfermedades las dosis empleadas son muy elevadas aumentando la intolerancia y la toxicidad. Por eso, es muy importante la búsqueda de nuevos compuestos con actividad frente a este grupo de micobacterias.