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Investigación
Adaptación de Hongos patógenos al huésped y desarrollo de nuevas terapias antifúngicas
Líneas de investigación
Contenidos con Investigacion .
Mecanismos de adaptación de hongos patógenos al huésped: Morfogénesis en Cryptococcus neoformans
Uno de los principales mecanismos por los que los hongos son capaces de causar enfermedad en humanos es su capacidad de evadir la respuesta inmune y adaptarse a las condiciones ambientales que se encuentra en el huésped. En este sentido, una de las levaduras tiene que mayor capacidad de adaptación al huésped es Cryptococcus neoformans. Este hongo se encuentra en el ambiente, y se adquiere por inhalación, aunque el cuadro más típico es meningitis en pacientes inmunodeprimidos, principalmente VIH+. La principal característica fenotípica es la presencia de una cápsula de polisacárido que rodea a la célula que es considerado un factor de virulencia. Además, C. neoformans es capaz de aumentar el tamaño celular significativamente formando células “titanes”, que pueden alcanzar un diámetro de más de 70 micras. En el laboratorio estamos interesados en conocer cual es el papel de estos las células titanes en la virulencia de C. neoformans. Recientemente, hemos descrito medios in vitro en los que C. neoformans forma células pseudo-titanes, lo que nos ha permitido identificar nuevos factores y rutas involucradas en este proceso.
Mecanismos de acción a antifúngicos
En paralelo, llevamos una línea cuyo principal objetivo es caracterizar los mecanismos de acción de los antífúngicos. En concreto, se ha centrado el trabajo en el efecto de la Anfotericina B (AmB). Durante décadas se ha pensado que este antifúngico causa la muerte de las células tras la unión a ergosterol y formación de poros. Nuestros resultados indican que este antifúngico induce también un fuerte estrés oxidativo en la célula, el cual ocurre antes de que se pierda la integridad celular. Además hemos comprobado que el estrés oxidativo es necesario para la acción fungicida de la AmB. Estos resultados abren la puerta a diseñar nuevas estrategias que mejoren su eficiencia en pacientes.
Nuevas estrategias terapéuticas
El trabajo con AmB ha derivado en investigación orientada a mejorar las terapias antifúngicas. En particular, hemos utilizado la estrategia del reposicionamiento de fármacos “off-patent” para buscar nuevas actividades. Usando este abordaje, hemos identificado varios fármacos que aumentan la efectividad de la AmB frente a las principales levaduras patógenas, como el antibiótico eritromicina. Este abordaje nos ha permitido identificar fármacos con actividad antifúngica frente a patógenos emergentes, como Candida auris.
Proyectos de investigación
Contenidos con Investigacion .
Proyectos con financiación pública
TÍTULO: Factores de virulencia de la levaduras patógenas y su influencia en el huésped
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Educación y Ciencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 15.000 EUROS
TÍTULO: Caracterización de células gigantes de hongos y papel durante la infección en mamíferos
ENTIDAD FINANCIADORA: Instituto de Salud Carlos III
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 55.000 EUROS
TÍTULO: Búsqueda e identificación de genes involucrados en la resistencia a antifúngicos en
Cryptococcus neoformans
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2008-2010
CANTIDAD: 25.000 EUROS
COLABORADORES: Juan Luis Rodríguez Tudela (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Manuel Cuenca Estrella (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Maria Jose Gianinni (Faculdade de Ciências Farmacêuticas-UNESP). Brasil
TÍTULO: Papel de los cambios morfológicos de la levadura patógena Cryptococcus neoformans durante la infección en el huésped
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación. Programa Plan Nacional “Investigación Fundamental no orientada”, área de Biomedicina, SAF2008-03761
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2009-2011
CANTIDAD: 46.000 EUROS
TÍTULO DEL PROYECTO: Identificación de los mecanismos moleculares involucrados en la morfogénesis de Cryptococcus neoformans y estudio de su función durante la infección
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio Ciencia e Innovación, Plan Nacional Investigación Fundamental no orientada, Área Biomedicina, Referencia: SAF2011-25140
DURACIÓN DESDE: Enero 2012 HASTA: Diciembre 2014
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
Este proyecto tiene un becario FPI concedido
SUBVENCION: 90.000 euros
TÍTULO: Importancia de la morfogénesis en la virulencia de la levadura patógena Cryptococcus neoformans y mejora de la terapia de la criptococosis basada en anfotericina B. SAF2014-25140
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2015-2017
Financiación: 100.000 €
TÍTULO: Estudio de las bases moleculares y de los factores que inducen cambios morfológicos en Cryptococcus neoformans y caracterización de nuevas estrategias terapéuticas. SAF2017-86912-R
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018-2020
Financiación: 106.000 €
TÍTULO: Mecanismos de adatapción de la levadura patógena Cryptococcus neoformans al pulmon. Referencia: PID2020-114546RB
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación (Convocatoria «Proyectos I+D+I» 2020 - Modalidades «Retos Investigación» y «Generación de Conocimiento»)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2021-2024
Financiación: 117.000 €
TÍTULO: La medicina de precisión contra la resistencia a antimicrobiano. Proyecto MePRAM.
ENTIDAD FINANCIADORA: Proyectos de Investigación de Medicina Personalizada de Precisión de la Acción Estratégica en Salud 2021-2023, bajo el PERTE para la Salud de Vanguardia y con cargo a los fondos europeos del Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Colaborador. (Investigador Principal: Jesús Oteo Iglesias)
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2023-2025
Financiación: 4.339.500 €
Proyectos financiados por empresas biotecnológicas
TÍTULO DEL PROYECTO: Amphores. Evaluation of the induction of oxidative damage by Amphoterin B in susceptible and resistant yeast species
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
DURACIÓN DESDE: 2011 HASTA: 2012
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
SUBVENCION: 55.000 euros
TÍTULO: Fungomics. Evaluation of the activity of amphotericin B and other antifungals against human pathogenic fungi
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2019-2020
TÍTULO: Antifungal susceptibility testing of a set of Candida spp to CD101 and anidulafungin in five microdilution plates
ENTIDAD FINANCIADORA: Cidara
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018
TÍTULO: Cidara MultiCentre EUCAST study
ENTIDAD FINANCIADORA: Cidara
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2016
Publicaciones destacadas
Identification of Off-Patent Compounds That Present Antifungal Activity Against the Emerging Fungal Pathogen Candida auris
2: de Oliveira HC, Monteiro MC, Rossi SA, Pemán J, Ruiz-Gaitán A, Mendes- Giannini MJS, Mellado E, Zaragoza O. Identification of Off-Patent Compounds That Present Antifungal Activity Against the Emerging Fungal Pathogen Candida auris. Front Cell Infect Microbiol. 2019 Apr 2;9:83. PMCID: PMC6454888.
PUBMED DOICryptococcus neoformans can form titan-like cells in vitro in response to multiple signals
Trevijano-Contador N, de Oliveira HC, García-Rodas R, Rossi SA, Llorente I, Zaballos Á, Janbon G, Ariño J, Zaragoza Ó. Cryptococcus neoformans can form titan-like cells in vitro in response to multiple signals. PLoS Pathog. 2018 May 18;14(5):e1007007. PMCID: PMC6454888.
PUBMED DOICell Wall Changes in Amphotericin B-Resistant Strains from Candida tropicalis and Relationship with the Immune Responses Elicited by the Host
5: Mesa-Arango AC, Rueda C, Román E, Quintin J, Terrón MC, Luque D, Netea MG, Pla J, Zaragoza O. Cell Wall Changes in Amphotericin B-Resistant Strains from Candida tropicalis and Relationship with the Immune Responses Elicited by the Host. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Mar 25;60(4):2326-35. PMCID: PMC4808153.
PUBMED DOIThe production of reactive oxygen species is a universal action mechanism of Amphotericin B against pathogenic yeasts and contributes to the fungicidal effect of this drug
8: Mesa-Arango AC, Trevijano-Contador N, Román E, Sánchez-Fresneda R, Casas C, Herrero E, Argüelles JC, Pla J, Cuenca-Estrella M, Zaragoza O. The production of reactive oxygen species is a universal action mechanism of Amphotericin B against pathogenic yeasts and contributes to the fungicidal effect of this drug. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Nov;58(11):6627-38. PMCID: PMC4249417.
PUBMED DOICapsule Growth in Cryptococcus neoformans Is Coordinated with Cell Cycle Progression
9: García-Rodas R, Cordero RJ, Trevijano-Contador N, Janbon G, Moyrand F, Casadevall A, Zaragoza O. Capsule growth in Cryptococcus neoformans is coordinated with cell cycle progression. mBio. 2014 Jun 17;5(3):e00945-14. PMCID: PMC4056547.
PUBMED DOIThe interaction between Candida krusei and murine macrophages results in multiple outcomes, including intracellular survival and escape from killing
12: García-Rodas R, González-Camacho F, Rodríguez-Tudela JL, Cuenca-Estrella M, Zaragoza O. The interaction between Candida krusei and murine macrophages results in multiple outcomes, including intracellular survival and escape from killing. Infect Immun. 2011 Jun;79(6):2136-44. PMCID: PMC3125833.
PUBMED DOIHuman IgM Inhibits the Formation of Titan-Like Cells in Cryptococcus neoformans
14: Trevijano-Contador N, Pianalto KM, Nichols CB, Zaragoza O, Alspaugh JA, Pirofski LA. Human IgM Inhibits the Formation of Titan-Like Cells in Cryptococcus neoformans. Infect Immun. 2020 Mar 23;88(4):e00046-20. PMCID: PMC7093138.
PUBMED DOIThe lymphocyte scavenger receptor CD5 plays a nonredundant role in fungal infection
15: Velasco-de-Andrés M, Català C, Casadó-Llombart S, Simões I, Zaragoza O, Carreras E, Lozano F. The lymphocyte scavenger receptor CD5 plays a nonredundant role in fungal infection. Cell Mol Immunol. 2020 Apr 24.
PUBMED DOIEvaluation of the possible influence of trailing and paradoxical effects on the clinical outcome of patients with candidemia
Rueda C, Puig-Asensio M, Guinea J, Almirante B, Cuenca-Estrella M, Zaragoza O; CANDIPOP Project from GEIH-GEMICOMED (SEIMC) and REIPI. Evaluation of the possible influence of trailing and paradoxical effects on the clinical outcome of patients with candidemia. Clin Microbiol Infect. 2017 Jan;23(1):49.e1-49.e8.
PUBMED DOIIdentification of Off-Patent Drugs That Show Synergism with Amphotericin B or That Present Antifungal Action against Cryptococcus neoformans and Candida spp
Rossi SA, de Oliveira HC, Agreda-Mellon D, Lucio J, Mendes-Giannini MJS, García-Cambero JP, Zaragoza O. Identification of Off-Patent Drugs That Show Synergism with Amphotericin B or That Present Antifungal Action against Cryptococcus neoformans and Candida spp. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Mar 24;64(4):e01921-19. PMCID: PMC7179310.
PUBMED DOIParadoxical Growth of Candida albicans in the Presence of Caspofungin Is Associated with Multiple Cell Wall Rearrangements and Decreased Virulence
Rueda C, Cuenca-Estrella M, Zaragoza O. Paradoxical growth of Candida albicans in the presence of caspofungin is associated with multiple cell wall rearrangements and decreased virulence. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):1071-83. PMCID: PMC3910852.
PUBMED DOICryptococcus neoformans induces antimicrobial responses and behaves as a facultative intracellular pathogen in the non mammalian model Galleria mellonella
Trevijano-Contador N, Herrero-Fernández I, García-Barbazán I, Scorzoni L, Rueda C, Rossi SA, García-Rodas R, Zaragoza O. Cryptococcus neoformans induces antimicrobial responses and behaves as a facultative intracellular pathogen in the non mammalian model Galleria mellonella. Virulence. 2015;6(1):66-74. PMCID: PMC4603429.
PUBMED DOIThe formation of titan cells in Cryptococcus neoformans depends on the mouse strain and correlates with induction of Th2-type responses
García-Barbazán I, Trevijano-Contador N, Rueda C, de Andrés B, Pérez-Tavárez R, Herrero-Fernández I, Gaspar ML, Zaragoza O. The formation of titan cells in Cryptococcus neoformans depends on the mouse strain and correlates with induction of Th2-type responses. Cell Microbiol. 2016 Jan;18(1):111-24.
PUBMED DOIContenidos con Investigacion .
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Óscar Zaragoza Hernández
Profesor de Investigación de los OPIS
Código ORCID: 0000-0002-1581-0845
Licenciado en Biología por la Universidad Complutense de Madrid y Doctor en Biología por la Universidad Autónoma de Madrid. Realizó su tesis doctoral (2000) en el CSIC bajo la dirección de la Dra. Juana María Gancedo y tras una breve estancia posdoctoral en el mismo laboratorio, en 2001, se incorporó como al laboratorio del Dr. Arturo Casadevall (Albert Einstein College of Medicine, Nueva York), donde se especializó en la investigación de mecanismos de virulencia de hongos patógenos. En 2006 se incorporó al Centro Nacional de Microbiología del ISCIII gracias a un contrato “Ramón y Cajal”. Actualmente, ocupa la escala de Profesor de Investigación de los OPIs.
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Nuria Trevijano Contador
Contratada postdoctoral (CAM)
Código ORCID: 0000-0002-3010-6610
Nuria Trevijano Contador es Licenciada en Biología por la Universidad de Salamanca. Realizó su tesis doctoral bajo la dirección del Dr. Óscar Zaragoza Hernández en el Centro Nacional de Microbiología, la cual estuvo centrada en la importancia de la morfogénesis en la virulencia de la levadura patógena Cryptococcus neoformans. En 2017 se unió como posdoctoral al laboratorio de la Dra. Liise-anne Pirofski (Albert Einstein College of Medicine, Nueva York, USA), donde se centró en la caracterización de la interacción patógeno-huésped, y el efecto de anticuerpos sobre hongos patógenos. En 2020 se reincoporó al Centro Nacional de Microbiología bajo la supervisión del Dr. Óscar Zaragoza Hernández gracias a la concesión de un contrato posdoctoral de la Comunidad Autónoma de Madrid (programa Atracción del Talento).
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Alba Torres Cano
Contratada predoctoral FPI
Código ORCID: 0009-0008-3151-1803
Alba Torres Cano es licenciada en Biología Sanitaria por la Universidad de Alcalá de Henares (UAH), y realizó el máster "Microbiología Aplicada a la Salud Pública y Enfermedades infecciosas" de la UAH. Realizó su trabajo de fin de máster en el CNM bajo la dirección del Dr. Zaragoza en 2022, centrándose en levaduras patógenas. En ese año, se incorporó al ISCIII con un contrato predoctoral FPI bajo la dirección del Dr. Óscar Zaragoza.
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