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Investigación
Herramientas transcriptómicas aplicadas al diagnóstico y pronóstico de enfermedades infecciosas
Líneas de investigación
Contenidos con Investigacion .
Herramientas transcriptómicas aplicadas al diagnóstico y pronóstico de enfermedades infecciosas
A) Papel regulador de smallARNs en infecciones virales: Los microARNs (miARNs) son excelentes biomarcadores de diagnóstico en enfermedades infecciosas, por su gran estabilidad, aparición temprana durante el periodo de incubación y papel central en la regulación de la respuesta inmune. Las células infectadas muestran un perfil de expresión específico según el patógeno. Su análisis masivo permite identificar ARNs cortos tanto celulares como virales o bacterianos, y analizar su asociación con la evolución clínica de la enfermedad y aspectos inmunovirológicos. Actualmente se analizan ARNs cortos menos conocidos (como piwiRNA, snoRNA, snRNA, etc), utilizando y/o desarrollando herramientas bioinformáticas adaptadas a su estudio en enfermedades infecciosas.
B) Desarrollo de herramientas y estudio de ARNs cortos exógenos: un elevado porcentaje de secuencias de ARNs cortos en muestra clínica corresponden a ARN no humano. Estas secuencias corresponden principalmente a potenciales co-infecciones, microbiota, o incluso procedentes de la dieta. El análisis de estas secuencias permite conocer mejor las bases moleculares de las enfermedades infecciosas, así como identificar nuevos biomarcadores o estrategias terapéuticas, ya que son moléculas de aparición temprana e interaccionan con el sistema inmune del paciente. Por ello desarrollamos herramientas para su estudio y analizamos los ARNs cortos exógenos en distintas patologías infecciosas.
C) Estudio de vesículas extracelulares como fuente de biomarcadores de diagnóstico y pronóstico en enfermedades
Infecciosas: Los ARNs cortos están presentes tanto en la célula de origen como en el interior de vesículas extracelulares (VE) formando parte de un mecanismo de comunicación intersistémica. Las VE están presentes en prácticamente todos los fluidos biológicos. Su contenido está relacionado con el estadio fisiopatológico de una célula infectada, conteniendo biomarcadores con interés tanto diagnóstico como pronóstico en enfermedades infecciosas. Por ello analizamos los ARN relacionados con la evolución clínica en distintas patologías infecciosas como VIH, VHC y sepsis y también los ADN contenidos en VE que puedan proporcionar información sobre el reservorio del VIH.
D) Identificación de marcadores de senescencia inducida por virus y estrategias paliativas: Las infecciones tanto crónicas como agudas inducen una senescencia acelerada en el paciente cuyo impacto afecta tanto a la evolución de la enfermedad como a posibles comorbilidades. No existen estudios a largo plazo sobre la evolución de los pacientes tras la infección por VHC o administración de AADs, por lo que estamos evaluando los mecanismos que desencadenan la inmunosenescencia y estrés oxidativo asociado a la infección por el VIH, VHC y otras infecciones virales para identificar nuevas estrategias terapéuticas que palien el envejecimiento prematuro en estos pacientes.
E) Impacto de la coinfección por hepatitis virales en el reservorio del VIH: La coinfección por el VHC impacta en el reservorio del VIH, principal obstáculo para eliminar esta infección a día de hoy. Se realizan distintos abordajes del estudio del reservorio de viral VIH en grupos de pacientes VIH con distinta exposición al VHC y otras infecciones, y su asociación con otros marcadores inmunológicos con el objetivo de identificar y proponer nuevas estrategias de eliminación/curación del VIH.
F) Integración de ómicas frente al COVID-19: Debido a que la enfermedad causada por la infección por SARS-CoV-2 representa un espectro variado de gravedad clínica, en esta línea de investigación, aplicamos tecnologías ómicas de manera integrada que incluyen un análisis de asociación de genoma completo, secuenciación masiva de microRNAs y análisis metabolómico y de marcadores de inflamación y coagulación, además del estudio del microbioma sanguíneo, con el objetivo de identificar al inicio de la infección los pacientes con peor pronóstico, contribuyendo a una intervención temprana y medidas terapéuticas efectivas.
Proyectos de investigación
Contenidos con Investigacion .
- PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN FINANCIADOS EN LOS ÚLTIMOS 10 AÑOS
Como Investigador Principal
1. PID2021-126781OB-I00, Impacto a largo plazo de la eliminación del VHC en la infección VIH: integración de marcadores inmuno-viroógicos del VIH, transcriptoma del hospedador y microbioma plasmático. Agencia Estatal de Investigación, Generación de Conocimiento. 2022-2025. 157.300,0€
2. 1.010.932, Determinación de biomarcadores de senescencia tras la eliminación del virus de la hepatitis C con antivirales de acción directa. X Convocatoria Proyectos de Investigación Santander UAX. (Universidad Alfonso X El Sabio). 01/01/2019-31/12/2021. 30.000 €.
3. PI18CIII/00020, Impacto de la erradicación y aclaramiento del VHC con los nuevos antivirales de acción directa, en pacientes coinfectados VIH/VHC en el reservorio VIH en sangre periférica y sistema inmune. ACCIÓN ESTRATÉGICA DE SALUD INTRAMURAL (AESI). (Instituto de Salud Carlos III). 01/01/2019-31/12/2021. 92.000 €.
4.COV20/01144, Integración de ómicas frente al COVID-19. Instituto de Salud Carlos III. (Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III). 13/05/2020-12/05/2021. 131.970 €.
5. PI15CIII/00031, Estudio de los efectos de la clarificación del VHC en pacientes coinfectados VIH/VHC: impacto en el reservorio VIH, subpoblaciones de LT y en el perfil de microRNAs. ACCIÓN ESTRATÉGICA DE SALUD INTRAMURAL(AESI). (Instituto de Salud Carlos III). 01/01/2016-31/12/2018. 54.800 €.
6. MPY-1404/15, Estudio de los microRNAs involucrados en la infección por VHC y diferencias entre sexos en la respuesta inmune. Miguel Servet. (Instituto de Salud Carlos III). 16/10/2015-31/12/2017. 138.413 €.
Formando parte del equipo investigador
1. 925.581: Estudio de los factores genéticos asociados al desarrollo de secuelas en el paciente crítico post COVID. Fundación Universidad Alfonso X el Sabio-Santander. Abril 2022-prorrogable hasta marzo 2025. 81.000€; IP: Rafael Blancas Gómez-Casero
2. COV20_00622: Determinantes genéticos y biomarcadores genómicos de riesgo en pacientes con infección por coronavirus SARS-Cov-2. Instituto de Salud Carlos III, Fondo COVID-19. 01/05/2020-30/04/2021. 597.900 €; IP: Ángel Carracedo
3. CIVP19A5953: Búsqueda de biomarcadores en vesículas extracelulares para el diagnóstico y pronóstico del shock séptico post-quirúrgico. Fundación Ramón Areces. 2019-2021. 70.567€; IP: Eduardo Tamayo Gómez
4. VA321P18: Búsqueda de biomarcadores en vesículas extracelulares para el diagnóstico y pronóstico del shock séptico post-quirúrgico. Gerencia Regional de Salud. Consejería de Sanidad. Comunidad de Castilla y León. 2019-2021. 120.000€; IP: Eduardo Tamayo Gómez
La Dra. Fernández lidera tres subproyectos del consorcio “Spanish COalition to Unlock Research on host Genetics on COVID-19 (http://www.scourge-covid.org/)" que surgió a partir de uno de los proyectos del fondo COVID-ISCIII (REF:COV20_00622). Esta propuesta engloba a más de 60 grupos españoles, 9 biobancos y 22 grupos de investigación de distintos países Latinoaméricanos (México, Cuba, República Dominicana, Nicaragua, Colombia, Ecuador, Perú, Paraguay, Brasil, Uruguay y Argentina) y está alineada con el “The COVID-9 Host Genetics Initiative" (https://www.covid19hg.org/)
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Polyclonal and monoclonal antibodies specific for the six-helix bundle of the human respiratory syncytial virus fusion glycoprotein as probes of the protein post-fusion conformation.
9. Palomo C, Mas V, Vazquez M, Cano O, Luque D, Terron MC, et al. Polyclonal and monoclonal antibodies specific for the six-helix bundle of the human respiratory syncytial virus fusion glycoprotein as probes of the protein post-fusion conformation. Virology. 2014;460-461:119-27.
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Jiménez-Zaragoza M., Yubero M.L., Martín-Forero E., Castón J.R., Reguera D., Luque D.*, de Pablo P.J., Rodríguez J.M. 2018. Biophysical properties of single rotavirus particles account for the functions of protein shells in a multilayered virus. eLife 7: e37295. *Corresponding author.
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Sarker S., C. Terrón M., Khandokar Y., Aragão D., Hardy J.M., Radjainia M., Jiménez-Zaragoza M., de Pablo P.J., Coulibaly F., Luque D., Raidal D.R., Forwood J.K. 2016. Structural Insights into the Assembly and Regulation of Distinct Viral Capsid Complexes. Nat. Commun. 7:13014. IF: 12.124; D1.
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Luque D., Mata C.P., González-Camacho F., González J.M., Gómez-Blanco J., Alfonso C., Rivas G., Havens W.M., Kanematsu S., Suzuki N., Ghabrial S.A., Trus B.L., Castón J.R. 2016. Heterodimers as the structural unit of the T=1 capsid of the fungal dsRNA Rosellinia necatrix quadrivirus 1. J Virol. 90(24):11220-11230. IF: 4.666, Q1.
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Luque D., de la Escosura A., Snijder J., Brasch M., Burnley R.J, Koay M.S.T., Carrascosa J.L., Wuite G.J.L., Roos W.H., Heck A.J.R., J.J.L.M Cornelissen, Torres T., Castón J.R. 2014. Self-assembly and characterization of small and monodisperse dye nanospheres in a protein cage. Chem. Sci.,5, 575-581. IF: 9.211, D1.
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Luque D., Gómez-Blanco J., Garriga D., Brilot A.F., González J.M., Havens W.M., Carrascosa J.L., Trus B.L., Verdaguer N., Ghabrial S.A., Castón J.R. 2014. Cryo-EM near-atomic structure of a dsRNA fungal virus shows ancient structural motifs preserved in the dsRNA viral lineage. Proc Natl Acad Sci U S A 111(21):7641-7646. IF: 9.674, D1
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7. Connor, T.R., Owen, S.V., Langridge, G., Connell, S., Nair, S., Reuter, S., Dallman, T.J., Corander, J., Tabing, K.C., Le Hello, S., Fookes, M., Doublet, B., Zhou, Z., Feltwell, T., Ellington, M.J., Herrera, S., Gilmour, M., Cloeckaert, A., Achtman, M., Parkhill, J., Wain, J., De Pinna, E., Weill, F.-X., Peters, T., Thomson, N. What’s in a name? Species-wide whole-genome sequencing resolves invasive and noninvasive lineages of Salmonella enterica serotype Paratyphi B (2016) mBio, 7 (4).
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8. Hepatitis E virus: Assessment of the epidemiological situation in humans in Europe, 2014/15. Adlhoch C, Avellon A, Baylis SA, Ciccaglione AR, Couturier E, de Sousa R, Epštein J, Ethelberg S, Faber M, Fehér Á, Ijaz S, Lange H, Manďáková Z, Mellou K, Mozalevskis A, Rimhanen-Finne R, Rizzi V, Said B, Sundqvist L, Thornton L, Tosti ME, van Pelt W, Aspinall E, Domanovic D, Severi E, Takkinen J, Dalton HR. J Clin Virol. 2016 Sep;82:9-16. Epub 2016 Jun 23.
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7. Molina R, Ghosh D, Carrillo E, Monnerat S, Bern C, Mondal D, Alvar J. Infectivity of Post-Kala-azar Dermal Leishmaniasis patients to sand flies: revisiting a proof of concept in the context of the Kala-azar Elimination Program in the Indian subcontinent. Clin Infect Dis 2017, 65:
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PUBMED DOIEpidemiological and clinical profile of adult patients with Blastocystis sp. infection in Barcelona, Spain.
5. Salvador F, Sulleiro E, Sánchez-Montalvá A, Alonso C, Santos J, Fuentes I, Molina I. 2016; Epidemiological and clinical profile of adult patients with Blastocystis sp. infection in Barcelona, Spain. Parasit Vectors; 9:548.
PUBMED DOIPrevalence and genetic diversity of Giardia duodenalis and Cryptosporidium spp. among schoolchildren in a rural area of the Amhara Region, North-West Ethiopia
6. de Lucio A, Amor-Aramendía A, Bailo B, Saugar JM, Anegagrie M, Arroyo A, López-Quintana B, Zewdie D, Ayehubizu Z, Yizengaw E, Abera B, Yimer M, Mulu W, Hailu T, Herrador Z, Fuentes I, Carmena D. 2016. Prevalence and genetic diversity of Giardia duodenalis and Cryptosporidium spp. among schoolchildren in a rural area of the Amhara Region, North-West Ethiopia. PLoS One 11: e0159992.
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PUBMED DOIHigh SARS-CoV-2 Viral Load and Low CCL5 Expression Levels in the Upper Respiratory Tract Are Associated With COVID-19 Severity.
4. Pérez-García F, Martin-Vicente M, Rojas-García RL, Castilla-García L, Muñoz-Gomez MJ, Hervás-Fernández I, González-Ventosa V, Vidal-Alcántara EJ, Cuadros-González J, Bermejo-Martin JF (‡), Resino S (‡ *), Martínez I (‡). High SARS-CoV-2 Viral Load and Low CCL5 Expression Levels in the Upper Respiratory Tract Are Associated With COVID-19 Severity. J Infect Dis 2022; 225(6):977-982 (A; FI= 7.76; Q1, Infectious Diseases; JCR 2021). PMID: 34910814 DOI: 10.1093/infdis/jiab604.
PUBMED DOIMetabolomic changes after DAAs therapy are related to the improvement of cirrhosis and inflammation in HIV/HCV-coinfected patients.
5. Virseda-Berdices A, Rojo D, Martínez I, Berenguer J, González-García J, Brochado-Kith O, Fernández-Rodríguez A, Díez C, Hontañon V, Pérez-Latorre L, Micán R, Barbas C, Resino S (‡ *), Jiménez-Sousa MA (‡ *). Metabolomic changes after DAAs therapy are related to the improvement of cirrhosis and inflammation in HIV/HCV-coinfected patients. Biomed Pharmacother 2022, 147: 112626. (A; FI= 7.42; D1, Pharmacology & Pharmacy; JCR 2021).
PUBMED DOIBlood microbiome is associated with changes in portal hypertension after successful direct-acting antiviral therapy in patients with HCV-related cirrhosis.
7. Virseda-Berdices A, Brochado-Kith O, Díez C, Hontañon V, Berenguer J, González-García J, Rojo D, Fernández-Rodríguez A, Ibañez-Samaniego L, Llop-Herrera E, Olveira A, Perez-Latorre L, Barbas C, Rava M (‡), Resino S (‡ *), Jiménez-Sousa MA (‡ *). Blood microbiome is associated with changes in portal hypertension after successful direct-acting antiviral therapy in patients with HCV-related cirrhosis. J Antimicrob Chemoth 2022; 77 (3): 719–726 (A; FI= 5.76; Q1, Pharmacology & Pharmacy; JCR 2020).
PUBMED DOIPotential impact of the 4CMenB vaccine on oropharyngeal carriage of Neisseria meningitidis
2. Abad R, Médina V, Fariñas MC, Martinez-Martinez L, Bambini S, Dari A, Medini D, Pizza M, Vázquez J. “Potential impact of the 4CMenB vaccine on oropharyngeal carriage of Neisseria meningitidis”. J Infect. 2017 Dec:75(6):511-520.
PUBMED DOIWGS analysis and molecular resistance mechanisms of azithromycin-resistant (MIC >2 mg/L) Neisseria gonorrhoeae isolates in Europe from 2009 to 2014
4. Jacobsson S, Golparian D, Cole M, Spiteri G, Martin I, Bergheim T, Borrego MJ, Crowley B, Crucitti T, Van Dam AP, Hoffmann S, Jeverica S, Kohl P, Mlynarczyk-Bonikowska B, Pakarna G, Stary A, Stefanelli P, Pavlik P, Tzelepi E, Abad R, Harris SR, Unemo M. “WGS analysis and molecular resistance mechanisms of azithromycin-resistant (MIC >2 mg/L) Neisseria gonorrhoeae isolates in Europe from 2009 to 2014.” J. Antimicrob. Chemother. (2016) 71 (11): 3109-3116.
PUBMED DOIPredicted Strain Coverage of a New Meningococcal Multicomponent Vaccine (4CMenB) in Spain: Analysis of the Differences with Other European Countrie
5. Abad R, Medina V, Stella M, Boccadifuoco G, Comanducci M, Bambini S, Muzzi A, Vázquez JA. “Predicted Strain Coverage of a New Meningococcal Multicomponent Vaccine (4CMenB) in Spain: Analysis of the Differences with Other European Countries.” PLoS One. 2016 Mar 7;11(3):e0150721.
PUBMED DOIA large portion of MATS negative meningococcal strains from Spain are killed by sera from adolescents and infants immunized with 4CMenB
6. Abad R, Biolchi A, Moschioni M, Giuliani MM, Pizza M, Vázquez JA. “A large portion of MATS negative meningococcal strains from Spain are killed by sera from adolescents and infants immunized with 4CMenB”. Clin Vaccine Immunol. 2015 April; 22(4): 357-60.
PUBMED DOISerogroup W meningococcal disease: global spread and currently affecting the southern cone in Latin America
7. Abad R, López EL, Debbag R, Vázquez JA. “Serogroup W meningococcal disease: global spread and currently affecting the southern cone in Latin America”. Epidemiol Infect. 2014 Dec; 142(12): 2461-2470.
PUBMED DOI